一、基本信息

概述：先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血是一種核糖體蛋白結(jié)構(gòu)基因突變導(dǎo)致核糖體生物合成異常的少見遺傳性疾病，又稱Diamond-Blackfan Anemia（DBA），是由紅細(xì)胞內(nèi)源性生成缺陷所致，呈常染色體顯性或隱性遺傳。絕大多數(shù)患兒起病發(fā)生于1歲以內(nèi)，表現(xiàn)為大細(xì)胞性貧血、骨髓紅系細(xì)胞明顯減少、發(fā)育畸形和腫瘤易感性增高等。

病因：DBA于1936年由學(xué)者Josephs首次報道，1938年由學(xué)者Diamond和Blackfan報道描述，因而得名。DBA是一種核糖體合成障礙性疾病，是影響核糖體合成的基因突變所致。目前認(rèn)為核糖體功能缺陷引起選擇性紅系生成不良，表現(xiàn)為紅系定向祖細(xì)胞存在增殖、分化、凋亡及對細(xì)胞因子無反應(yīng)的內(nèi)在缺陷，因同時觀察到DBA患者有廣泛的軀體畸形，可以出現(xiàn)其他血細(xì)胞異常，發(fā)展為再生障礙性貧血，提示DBA也可累及除紅系造血外的多個系統(tǒng)。另外，核糖體的合成受損也影響腫瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）腫瘤抑制通路的穩(wěn)定性和活性，這被認(rèn)為是疾病臨床表現(xiàn)（包括紅細(xì)胞生成受損、腫瘤易感）的原因，p53激活及下游事件導(dǎo)致細(xì)胞周期俘獲和細(xì)胞凋亡。通常表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，但是在一個家族中嚴(yán)重程度差異很大（外顯率降低）。

通過連鎖分析揭示DBA的遺傳基因位點(diǎn)已被陸續(xù)檢出。約25％的DBA患者是編碼核糖體蛋白19的基因（RPS19）發(fā)生突變。已有編碼核糖體大亞基基因（RPL35A、RPL5、RPL11）和核糖體小亞基基因（RPS24、RPS17、RPS7、RPS10、RPS26）致病性突變的描述，在50％以上的DBA患者中出現(xiàn)。其中RPL5 或 RPL11 突變患者更常出現(xiàn)軀體畸形。

DBA患兒EPO生成正常，尚無EPO抗體的描述。2012年研究發(fā)現(xiàn)，DBA患者的造血轉(zhuǎn)錄因子GATA1也可出現(xiàn)剪接區(qū)突變，這種突變是除核糖體蛋白異常之外另一種可導(dǎo)致DBA的因素，可損害全長蛋白（一種紅系分化所必需的轉(zhuǎn)錄因子）的生成，為X連鎖或常染色體隱性遺傳。其他的機(jī)制可能有原癌基因c-myc的激活。

流行病學(xué)：由于DBA頗為少見，其確切的發(fā)病率難以確定。歐洲回顧性研究表明，DBA在≤15歲兒童中年發(fā)病率約為1.5/100萬～5.0/100萬。此病發(fā)生于嬰幼兒，多數(shù)患兒出生后2周至2年發(fā)病，超過90％患兒在1歲內(nèi)確診，其中35％是在出生1個月內(nèi)診斷的�；純憾嘣诰驮\時有明顯的貧血。本病男女患者之比約為1.1∶1，10％～25％有家族史。盡管大多數(shù)病例報道為高加索人，但是這種病例已在多種不同的人種中被發(fā)現(xiàn)。

二、疾病診斷

臨床表現(xiàn)：

1.骨髓衰竭

35％患兒出生時即表現(xiàn)為貧血，常于生后2周至2年確診。貧血為大細(xì)胞或正細(xì)胞正色素性、網(wǎng)織紅細(xì)胞減少、白細(xì)胞正�；蜉p度降低、血小板正常或輕度增高、骨髓紅系增生低下而粒系和巨核細(xì)胞系增生活躍。

2.先天發(fā)育異常

30％～50％DBA患者可能存在先天發(fā)育異常，主要涉及頭部、上肢、心臟和泌尿生殖系統(tǒng)。如身材矮小，顱面部畸形包括顱面部過寬、寬平鼻梁、小頭、先天性白內(nèi)障、青光眼、斜視、硬腭高拱及唇腭裂甚至特納綜合征外貌，拇指畸形，先天性心血管發(fā)育異常，泌尿生殖器官畸形。存在身體的異常并不能預(yù)測患者血液系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度。30％受累患者可出現(xiàn)生后的生長遲緩，通常伴有其他先天畸形。然而，RPS19 基因連鎖突變則不會伴有生長遲緩。

3.癌癥易感性增加

DBA患者腫瘤發(fā)生率約為4％，高于同年齡正常人群。且腫瘤發(fā)生年齡早，中位年齡為15歲。包括血液系統(tǒng)急性白血病、骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤及實體瘤如骨肉瘤、胸腺癌、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤、纖維組織細(xì)胞瘤、胃癌和腸癌等。患腫瘤后,較患同樣腫瘤的一般人群預(yù)后差，病死率高。

輔助檢查：

1.血常規(guī)及網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)檢測

對于疑似DBA者應(yīng)進(jìn)行，一般是大細(xì)胞性貧血，紅細(xì)胞平均容積（mean corpuscular volume，MCV）增大。通常在診斷時貧血很嚴(yán)重，2個月以下的嬰兒平均血紅蛋白水平65g/L，2個月以上的嬰兒為40g/L。然而，一些非典型的DBA患者僅有輕度貧血，或者僅有輕微的紅系異常。網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)明顯降低。通�；颊叩陌准�(xì)胞和血小板計數(shù)不受影響。

2.血紅蛋白電泳分析

因DBA患兒多表現(xiàn)為胎兒造血特征，6個月內(nèi)血紅蛋白F（hemoglobin F，HbF）百分比也比正常同齡兒升高，6個月后HbF仍持續(xù)升高，多保持在5％～10％，這些胎兒樣紅細(xì)胞特征表明應(yīng)激性紅細(xì)胞生成。

3.紅細(xì)胞中腺苷脫氨酶（erythrocyte adenosine deaminase，eADA）活性

患者通常存在嘌呤核苷代謝異常，可表現(xiàn)為47％～100％患者出現(xiàn)紅細(xì)胞腺苷脫氨酶的活性升高。

4.骨髓檢查

提示骨髓造血組織比例正常伴紅系前體細(xì)胞減少或缺失。90％以上患者的骨髓增生程度正常，僅早期紅系細(xì)胞明顯減少或缺如（多＜5％），粒紅比例可達(dá)10:1，粒細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系增生正常。

5.其他檢查

推薦進(jìn)行心臟超聲和腎臟影像檢查篩查器官發(fā)育異�？赡�。

診斷：

符合以下4條標(biāo)準(zhǔn)的患者可以診斷DBA：

1.發(fā)病年齡小于1歲。

2.大細(xì)胞性（或正細(xì)胞性）貧血，白細(xì)胞正常或稍降低、血小板正常或稍增高。

3.網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯減少。

4.骨髓增生活躍伴紅系前體細(xì)胞明顯減少。

對于不滿足以上所有診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，可增加支持標(biāo)準(zhǔn)，分為主要和次要發(fā)現(xiàn)以做出“擬診”。

1.主要支持標(biāo)準(zhǔn)：包括存在與DBA相關(guān)的基因突變和陽性家族史。

2.次要支持標(biāo)準(zhǔn)：包括eADA活性增高、與DBA相關(guān)的先天畸形、HbF增高和排除其他遺傳性骨髓衰竭綜合征的證據(jù)。

在以下情況下可擬診DBA：

1.滿足3項診斷標(biāo)準(zhǔn)并有陽性家族史。

2.滿足2項診斷標(biāo)準(zhǔn)和3項次要標(biāo)準(zhǔn)。

2.陽性家族史和3項次要標(biāo)準(zhǔn)。

對于臨床高度懷疑DBA的患者，也建議進(jìn)行與DBA相關(guān)基因突變的基因篩查。最有效的方法是首先進(jìn)行RPS19 基因突變的序列分析（因為該基因突變是DBA最常見的病因），然后通過分子學(xué)檢測方法檢測其他8個與DBA相關(guān)的基因。此外，如果患者具有DBA相關(guān)的基因突變，但不滿足DBA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，則可診斷為非典型DBA。

產(chǎn)前診斷：40％～50％的DBA患者為常染色體顯性遺傳，其余為散發(fā)的或者有不同遺傳特征的家族性。因為受下降的外顯率及輕重兩種形式共存在同一家譜內(nèi)等因素的影響，DBA的遺傳規(guī)律很難預(yù)測，即受多因素影響，表現(xiàn)型和基因型不一致。在DBA家族中應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育。

鑒別診斷：

1.兒童期暫時性幼紅細(xì)胞減少癥（transient erythroblastopenia of childhood，TEC）

TEC是兒童紅細(xì)胞生成減少最常見的病因，通常是由微小病毒B19感染引起的獲得性短暫的紅細(xì)胞生成不良。TEC表現(xiàn)為一過性的自身免疫介導(dǎo)的疾病，病程呈自限性，多發(fā)生于1歲以后，無陽性家族史或先天畸形，于發(fā)病后1～2個月內(nèi)恢復(fù)，預(yù)后良好。正細(xì)胞性貧血、血紅蛋白電泳進(jìn)行HbF含量和eADA正常、基因分析有助于鑒別TEC和DBA。

2.Aase綜合征

是以上肢畸形合并先天性紅系生成障礙為主要表現(xiàn)的綜合征。受累兒童也可能有心血管和顱面部（唇腭裂）畸形。此綜合征很可能是DBA的一種變異型而不是一種獨(dú)立的臨床疾病。與DBA一樣，一部分患者使用皮質(zhì)類固醇有效。

3.其他先天性骨髓衰竭性疾病

包括范科尼貧血、Shwachman-Diamond綜合征和先天性角化不良。此類疾病常伴有額外的血細(xì)胞減少，因表型復(fù)雜多變，基因輔助臨床診斷更為直接。

三、治療方式

治療：DBA的主要治療為皮質(zhì)類固醇和輸血�？傮w上，大約40％的DBA患者為類固醇依賴型，40％為輸血依賴型，20％到25歲時可獲得到緩解。10％～25％患者可自發(fā)緩解；約70％經(jīng)治療可達(dá)完全緩解，但仍有部分患者復(fù)發(fā)；部分患者治療效果較差，主要靠輸血改善癥狀，故易引起血色病等。部分效果有限的治療選擇報道，如白介素-3、雄激素、甲氧氯普胺、免疫抑制劑如環(huán)孢素等。

1.糖皮質(zhì)激素

常用潑尼松2mg/(kg·d)，以早晨單劑量一次或分兩次給藥。50％～70％患者初次治療時有效。越早治療，有效率越高，建議盡早接受治療。治療有效的患者通常在治療后1～2周即可出現(xiàn)網(wǎng)織紅細(xì)胞比例的升高。Hb上升至100g/L以上后可開始減量。8～12周內(nèi)應(yīng)緩慢減少激素劑量直到達(dá)到最小有效劑量。這種最低有效劑量變化很大，并且許多對類固醇有反應(yīng)的患兒不能完全停藥，逐漸減量目標(biāo)為達(dá)到劑量≤0.5mg/(kg·d)，目標(biāo)血紅蛋白為80～100g/L�；颊呷栽谑褂弥械纫陨蟿┝考に刂委煏r，應(yīng)避免使用活病毒疫苗。治療應(yīng)嘗試進(jìn)行4周，如果無反應(yīng)，則應(yīng)中止治療。類固醇無效者需警惕向骨髓衰竭發(fā)展，具有RPS26 基因突變的患者對類固醇治療的反應(yīng)率最低。

需要注意：在嬰兒中使用類固醇有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，尤其是早產(chǎn)兒中激素長期應(yīng)用可能出現(xiàn)生長延遲，學(xué)步時期易出現(xiàn)神經(jīng)肌肉發(fā)育不良及運(yùn)動神經(jīng)延遲。所以多數(shù)專家推薦在6～12月齡之前應(yīng)避免使用類固醇治療，在此期間可以通過輸血治療進(jìn)行替代。對于長期接受潑尼松治療的患者應(yīng)考慮開始預(yù)防性使用磺胺甲惡唑-甲氧芐啶治療。

2.輸血治療

對于皮質(zhì)類固醇治療無效或存在類固醇使用禁忌的患者，輸血是主要治療手段。此類患者依賴長期間斷性輸血，應(yīng)進(jìn)行完全紅細(xì)胞分型、去除白細(xì)胞處理，避免直系親屬供給。通常每4～6周輸血1次，血紅蛋白水平維持在80g/L以上，可保證生長發(fā)育及日�；顒有枰�。

長期輸血的患兒可引起鐵過載，應(yīng)監(jiān)測血清鐵蛋白，及時去鐵治療，建議去鐵治療可以在輸注懸浮紅細(xì)胞15次后或是患兒滿2歲后開始。推薦地拉羅司20mg/(kg·d)起始，緩慢加量，最大劑量不超過40mg/(kg·d)。每3個月監(jiān)測血清鐵蛋白，目標(biāo)值為1000～1500μg/L。

3.基因治療

伴有RPS19 基因缺陷的DBA患者的基因治療正在研究中，體外實驗顯示，在患者紅系祖細(xì)胞中增加RPS19 基因的表達(dá)可促進(jìn)紅細(xì)胞發(fā)育，用轉(zhuǎn)基因病毒載體來驗證基因治療功效的動物模型（去除RPS19 基因表達(dá)）已經(jīng)被成功制成。

4.造血干細(xì)胞移植

類固醇無效、輸血依賴型DBA可以考慮造血干細(xì)胞移植。同胞供者需注意篩查排除供者攜帶致病基因突變。

診療流程圖：

先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血診療流程

遺傳咨詢：40％～50％的DBA患者為常染色體顯性遺傳，其余為散發(fā)的或者有不同遺傳特征的家族性。因為受下降的外顯率及輕重兩種形式共存在同一家譜內(nèi)等因素的影響，DBA的遺傳規(guī)律很難預(yù)測，即受多因素影響，表現(xiàn)型和基因型不一致。在DBA家族中應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育。

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