一、基本信息

概述：精氨酸酶缺乏癥（arginase deficiency）是由于精氨酸酶1（arginase 1，AI）缺陷而引起的尿素循環(huán)代謝障礙性疾病。以高精氨酸血癥為主要臨床表現(xiàn)，為常染色體隱性遺傳病。

病因：精氨酸酶1是尿素循環(huán)中最后一步發(fā)揮作用的水解酶，將精氨酸水解為鳥氨酸和尿素。編碼精氨酸酶1的ARG1基因突變是導(dǎo)致精氨酸酶缺乏癥的病因。

ARG1長約11.1kb，包含8個外顯子，編碼含322個氨基酸蛋白，主要在肝臟及紅細胞中表達�；�因突變后形成的精氨酸酶1不能將精氨酸水解為鳥氨酸和尿素，導(dǎo)致尿素循環(huán)中斷，氨不能形成尿素排出體外，高氨血癥導(dǎo)致肝臟損害和腦病。與其他尿素循環(huán)障礙疾病相比，精氨酸血癥患者中高氨血癥程度相對較輕，原因可能與精氨酸酶1的同分異構(gòu)體精氨酸酶2的代償作用有關(guān)。精氨酸及其代謝產(chǎn)物可能在本病的神經(jīng)系統(tǒng)損害中起著重要的作用。

精氨酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中是合成瓜氨酸的底物。該反應(yīng)由一氧化氮合酶催化，在生成瓜氨酸的同時會產(chǎn)生一氧化氮，該反應(yīng)正常情況下與精氨酸酶作用相互抑制，在精氨酸酶缺乏的情況下，一氧化氮生成增多，造成對細胞的損傷。另一方面，精氨酸可通過轉(zhuǎn)氨基、脫羧基、乙�；�等作用生成一系列胍基化合物，如高精氨酸、N-乙酰精氨酸、α-酮基-δ-胍戊酸等。已發(fā)現(xiàn)胍基化合物在患者血清、腦脊液等處水平升高，α-酮基-δ-胍戊酸等可抑制神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁胺的作用，有促進驚厥發(fā)生的作用，一些胍基化合物可抑制轉(zhuǎn)酮醇酶的活性，從而導(dǎo)致脫髓鞘改變，表現(xiàn)為上運動神經(jīng)元體征。

流行病學(xué)：精氨酸酶缺乏癥在美國的新生兒發(fā)病率為1/1000000～1/300000。日本的發(fā)病率約為1/350000。我國尚無相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查報告。

二、疾病診斷

臨床表現(xiàn)：精氨酸酶缺乏癥典型的臨床表現(xiàn)為進行性痙攣性癱瘓、認知能力的退化、身材矮小。它與其他類型的尿素循環(huán)障礙臨床表現(xiàn)不同，高氨血癥較為少見或表現(xiàn)往往比較輕微，新生兒期發(fā)病的病例少見報道。嬰兒很少出現(xiàn)嚴重的高氨血癥或高氨血癥昏迷，但也會因高蛋白飲食或感染或禁食等應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致嚴重的高氨血癥，從而出現(xiàn)煩躁不安、嗜睡、拒絕進食、呼吸困難、運動障礙、嘔吐甚至昏迷等癥狀。幼兒出現(xiàn)惡心、嘔吐、吞咽困難、動作笨拙、易跌倒等癥狀。如未經(jīng)及時診斷和治療，癥狀則進行性加重，出現(xiàn)痙攣性癱瘓、昏迷、驚厥、精神和生長發(fā)育遲滯等癥狀。超過一半的患兒有癲癇發(fā)作，可不伴有高氨血癥。大部分表現(xiàn)為強直陣攣發(fā)作，但也可表現(xiàn)為單純局灶性癲癇、復(fù)雜局灶性癲癇、全身性強直、失神發(fā)作，甚至癲癇持續(xù)狀態(tài)。

該病神經(jīng)系統(tǒng)外的表現(xiàn)罕見，主要影響肝臟。肝臟損傷可表現(xiàn)為輕度的肝細胞損傷，甚至凝血功能異常、急性肝衰竭。肝內(nèi)膽汁淤積導(dǎo)致新生兒期黃疸、肝大、肝纖維化。脊柱的畸形，比如側(cè)彎和前彎，可能與肌肉的痙攣狀態(tài)有關(guān)。

輔助檢查：

1.常規(guī)檢查

血生化主要以轉(zhuǎn)氨酶升高為主要表現(xiàn)，凝血功能顯示凝血時間延長，血氨多數(shù)為輕度至中度升高，急性高氨血癥少見。

2.血氨基酸篩查

精氨酸水平明顯升高，一般升高正常高限的3倍以上高度提示為本病。

3.尿液有機酸篩查

可檢測到乳清酸水平升高。

4.腦脊液氨基酸檢測

精氨酸水平升高。

5.酶活性檢測

紅細胞內(nèi)精氨酸酶活性明顯降低，多數(shù)小于正常人1％。

6.基因檢測

該病的致病基因為ARG1，突變包括錯義突變、缺失、插入以及剪切突變，其中最主要為錯義突變。

7.腦電圖檢查

約50％以上患兒腦電圖提示背景活動的減慢以及癲癇樣波的活動，但非特異性改變。

8.頭顱MRI

亦無特異性改變，部分可表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)、小腦萎縮，彌漫性腦水腫，局部缺血壞死等。

9.肝臟組織病理學(xué)

肝細胞腫大、肝纖維化、肝細胞脂肪變性、肝細胞內(nèi)糖原累積。

診斷：根據(jù)患者的癥狀，如身材矮小、四肢進行性痙攣性癱瘓、認知功能落后或高氨血癥表現(xiàn)（嘔吐、嗜睡），可懷疑本病。血氨是檢測精氨酸酶缺乏癥等尿素循環(huán)障礙的關(guān)鍵線索。精氨酸升高，其中精氨酸水平高于正常3倍以上可提示本病。精氨酸與鳥氨酸比值可作為診斷精氨酸缺乏癥的重要依據(jù)，比值大于0.8，提示精氨酸酶缺乏癥。精氨酸酶活性測定是診斷精氨酸酶缺乏癥的重要依據(jù)。而紅細胞精氨酸酶測試和ARG1基因分子檢測是本病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

鑒別診斷：需要鑒別診斷的疾病包括可引起高氨血癥的其他尿素循環(huán)障礙性疾病、痙攣性腦癱、瑞氏綜合征（reye syndrome）。與其他尿素循環(huán)障礙疾病相比，高精氨酸血癥發(fā)病年齡相對較晚，臨床癥狀相對較輕，急性高氨血癥少見。

三、治療方式

治療：精氨酸血癥是尿素循環(huán)中治療效果較差的一種類型，和其他引起高氨血癥的尿素代謝障礙疾病一樣，降低血氨濃度，避免精氨酸攝入是治療的關(guān)鍵。

主要措施包括：

1.飲食療法

飲食療法是治療的關(guān)鍵。對精氨酸血癥的患兒，應(yīng)限制蛋白質(zhì)攝入，以糖類和脂肪為主，給予低精氨酸飲食，從而減少氮的攝入和分解代謝。但也注意適當(dāng)補充不含精氨酸富含支鏈氨基酸的特殊氨基酸粉和天然蛋白。氨基酸粉一般為0.7g/(kg·d)。蛋白質(zhì)的推薦攝入量：1～3個月為1.25～2.20g/(kg·d)；3～6個月為1.15～2.20g/(kg·d)；6～12個月量為0.9～1.6g/(kg·d)；1～4歲為8～12g/d。通過飲食療法，血精氨酸水平維持在正常水平，減緩和阻止疾病發(fā)展，改善患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如痙攣狀態(tài)、行為語言能力等。

2.高氨血癥

急性高氨血癥較為少見。一般由禁食、感染、蛋白質(zhì)負荷、手術(shù)或應(yīng)激等因素引起。一旦出現(xiàn)，應(yīng)積極治療，采取禁蛋白質(zhì)、高熱量飲食的持續(xù)補充，促進氮的排泄等措施。如上述措施無效，可采用血液透析治療，迅速降低血氨濃度。

3.增加氨的旁路代謝

患兒血氨較高時，可應(yīng)用氮清除劑（苯甲酸鈉和苯丁酸鈉），使得內(nèi)源性氮以馬尿酸和苯乙酰谷氨酰胺的形式從尿中排出，從而促進氨排泄。苯甲酸鈉一般為250mg/(kg·d)，苯乙酸鈉500mg/(kg·d)，血氨水平應(yīng)控制在60μmol/L以下。

4.對癥治療

給予抗癲癇藥物控制抽搐，物理治療幫助肢體功能恢復(fù)。

5.其他

肝移植、干細胞移植、基因療法等尚處在研究階段。

診療流程圖：

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