摘要

脊髓性肌萎縮癥（SMA）在130年前被明確為一種臨床疾病，今天仍被認(rèn)為是兒科中最嚴(yán)重的常染色體隱性遺傳性神經(jīng)肌肉疾�。ㄆ渲虏』�因SMN1位于5 q13.2）。直到2015年，SMA的治療都僅限于通氣，營養(yǎng)和康復(fù)支持。目前，通過將7號(hào)外顯子加入SMN2基因（nusinersen和risdiplam）或?qū)⑾傧嚓P(guān)病毒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（onasemnogene）插入SMN1基因從根本上改變了SMA患兒的臨床病程，尤其是如果他們?cè)缙谥委煛１揪C述詳細(xì)介紹了目前全球使用的3種治療方法的效果。

治療背景

在使用特定的非遺傳和遺傳藥物治療之前，SMA患者的病情管控僅限于通氣、營養(yǎng)、創(chuàng)傷和康復(fù)支持，當(dāng)然這種支持仍然至關(guān)重要。在過去的20年中，已經(jīng)研究了幾項(xiàng)專注于改善SMN蛋白功能的遺傳和非遺傳治療試驗(yàn)。

癥狀前基因治療可獲得最佳結(jié)果，該療法在大多數(shù)兒童中實(shí)現(xiàn)了幾乎正常的運(yùn)動(dòng)發(fā)育。如果沒在癥狀出現(xiàn)前基因治療，大多數(shù)患有SMA的兒童在接受基因治療后仍持續(xù)存在運(yùn)動(dòng)功能障礙。SMA0（含1個(gè)SMN2復(fù)制體）和具有2個(gè)SMN2復(fù)制體但在癥狀后階段開始治療（當(dāng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元已經(jīng)顯著喪失時(shí)）的患者。該組可以從其他非遺傳療法中受益。FDA和EMA批準(zhǔn)的3種基因治療方法將在下面詳細(xì)描述。

Nusinersen

SMN2基因的內(nèi)源性存在幾乎與SMN1相同，使其成為治療SMA的完美靶標(biāo)。糾正7號(hào)外顯子與SMN2基因的剪接可以減輕SMA的癥狀。FDA批準(zhǔn)的第一種SMA療法是一種名為Nusinersen（Spinraza）的反義寡核苷酸（OAS），它含有一條合成的核酸鏈，該核酸連接到識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞RNA的甲氧基乙烯O-2軸上。Nusinersen附著在N1內(nèi)含子剪接沉默因子（INN-S1）上，抑制其作用并允許將7號(hào)外顯子包含在SMN2基因中。

該OAS在鞘內(nèi)給藥并通過內(nèi)吞作用穿透細(xì)胞。穿透細(xì)胞后，它與前信使RNA結(jié)合，增加SMN蛋白的合成。Nusinersen顯著改善了這種神經(jīng)肌肉疾病的進(jìn)化和發(fā)展，這種疾病以前是不可改變的。

OAS對(duì)神經(jīng)元的作用長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，甚至在給藥后6個(gè)月也能檢測(cè)到SMN2基因剪接變化，這表明OAS的這種長(zhǎng)半衰期將允許SMA患者每隔幾個(gè)月給藥。

nusinersen在所有類型的SMA中的臨床研究表明，其作用機(jī)制具有顯著的療效，耐受性，安全性和藥理學(xué)一致性。

SMA I患者顯著延長(zhǎng)了他們的預(yù)期壽命，并且大多顯著改善了他們的運(yùn)動(dòng)里程碑，甚至達(dá)到了正常運(yùn)動(dòng)發(fā)育的水平。在遲發(fā)性SMA（II和III）患者中，觀察到他們及其護(hù)理人員的生活質(zhì)量有所改善。在成年患者中，大多數(shù)（但不是全部）患者觀察到有臨床改善。上述研究納入了癥狀后治療的患者。

在治療癥狀前患者中進(jìn)行的NURTURE研究顯示，對(duì)接受治療的嬰兒具有非凡的效果，說明了盡早開始積極治療行為的重要性。這項(xiàng)研究包括在出生后6周或更短的時(shí)間內(nèi)接受第一劑量的患者，根據(jù)SNM2基因復(fù)制體數(shù)和與受影響的兄弟姐妹的表型匹配，將他們歸類為SMA I或II型攜帶者。（15名有2個(gè)SMN2復(fù)制體的兒童和10名有3個(gè)SMN2復(fù)制體的兒童）。在2年9個(gè)月的隨訪中，本研究獲得的所有結(jié)果都超過了研究中未接受早期治療的患者的SMA兄弟姐妹達(dá)到的里程碑，并且比在癥狀階段接受治療的患者顯示出更大的運(yùn)動(dòng)里程碑改善。

盡管nusinersen有很大的好處，它極大地改變了SMA的自然過程，但它也存在一些問題。首先，鞘內(nèi)給藥相對(duì)侵入性強(qiáng)，需要使用麻醉，在年輕患者和脊柱側(cè)彎兒童中可能難以實(shí)現(xiàn)。nusinersen的潛在風(fēng)險(xiǎn)是腎毒性，凝血障礙和血小板減少癥。最后，其高昂的成本，第一年為50萬美元，隨后幾年為25萬美元，是獲得該藥物的障礙。

Onasemnogene abeparvovec

第二種批準(zhǔn)的SMA療法是使用攜帶SMA患者中缺失的正常SMN1 DNA的腺相關(guān)重組載體將其插入前脊髓角的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中。它被稱為onasemnogene，其商品名是Zolgensma（以前稱為AVXS-101），適用于2歲以下的SMA患者（體重不超過13.5公斤）。通過Zolgensma的靜脈輸注，非復(fù)制的scAAV9載體穿過血腦屏障，通過內(nèi)吞作用穿透細(xì)胞，包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，沉積在細(xì)胞核中。一旦進(jìn)入細(xì)胞核，病毒載體就會(huì)轉(zhuǎn)導(dǎo)宿主細(xì)胞以轉(zhuǎn)錄SMN1基因的完整雙鏈DNA，從而恢復(fù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的正常功能。該藥通過單次靜脈輸注60分鐘給藥，以產(chǎn)生治療效果。

Onasemnogene的臨床試驗(yàn)顯示癥狀前治療的患者有顯著改善。具有3個(gè)復(fù)制體SMN2基因的患者獲得了在正常年齡應(yīng)達(dá)到的運(yùn)動(dòng)里程碑。相比之下，具有2個(gè)復(fù)制體SMN2基因的患者達(dá)到了大部分（但不是全部）正常的運(yùn)動(dòng)里程碑。癥狀前治療組和癥狀后治療組所有患者的通氣功能顯著改善。

用onasemnogene進(jìn)行遺傳治療的固有問題是首先要確保被選擇接受治療的兒童沒有腺病毒抗體（通常由母親傳播），因?yàn)樗鼈兛梢允共《据d體失活，使治療無效。一旦給予onasemnogene，應(yīng)在輸注前監(jiān)測(cè)肝功能3個(gè)月，因?yàn)樵撍幬镲@著增加肝臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

最后一個(gè)考慮因素是onasemnogene的價(jià)格令人望而卻步，高達(dá)210萬美元，它更是被歸類為世界上最昂貴的治療方法。

Risdiplam

最近批準(zhǔn)的SMA兒童基因療法是risdiplam（Evrysdi），它是一種日�？诜�給藥的小生物可利用分子，它的作用類似于nusinersen，將7號(hào)外顯子的剪接修改為SMN2基因。該分子通過與前信使RNA的2個(gè)位點(diǎn)（2和5）結(jié)合來促進(jìn)7號(hào)外顯子的包含。這產(chǎn)生了核糖核蛋白（RNP）的穩(wěn)定，導(dǎo)致risdiplam在SMN2基因中的作用優(yōu)于其他基因的特異性。

risdiplam于2020年獲得FDA批準(zhǔn)，用于所有2個(gè)月及以上的SMA患者。臨床試驗(yàn)顯示，運(yùn)動(dòng)功能和SMN水平有顯著改善，對(duì)年輕患者有更明顯的益處。大約90%的SMA1患者在治療一年后（15個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間）仍然存活，沒有患兒在28個(gè)月大時(shí)需要永久通氣支持，41% 的I型SMA患兒坐姿超過5秒。與接受安慰劑治療的患者相比，SMA II和III患者在risdiplam治療12個(gè)月后運(yùn)動(dòng)功能也有顯著改善。

目前risdiplam的價(jià)格一直在下降，在南美洲每年達(dá)到15-20萬美元（根據(jù)孩子的體重用藥）。而且risdiplam相對(duì)于onasemnogene和nusinersen的主要優(yōu)點(diǎn)是可以口服給藥。

結(jié)論

SMA的新基因療法無疑成為了治療這種嚴(yán)重神經(jīng)退行性疾病的巨大進(jìn)步，但即使進(jìn)行非常早期的治療，它們?nèi)匀粺o法治愈它。需要進(jìn)一步的臨床研究來確定risdiplam、nusinerse和onasemnogene治療 I 型、II 型和 III 型SMA患兒的短期和長(zhǎng)期耐受性、安全性、有效性和外周分布。

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